本帖最后由 hengjiang 于 2012-7-10 22:33 编辑

无菌药品的生产所需的洁净区可以分为4个级别：

A 级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区

域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流

系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。

B 级：指无菌配制和灌装等高风险操作A 级洁净区所处的背景区域。

C 级和D 级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。

以上各级别空气悬浮粒子的标准与ISO14644-1中洁净度等级（以≥0.5μm和≥5μm的悬浮粒子为限度标准）的关系：

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二 洁净级别的认证

洁净区级别认证应符合以下原则：

洁净级别的认证包括“静态”和“动态”两个标准。

认证前预测试工作一般包括：空气流量或流速测试、空气压力测试、围护结构泄露测试、过滤器泄露测试。

采样点数目为该洁净区或洁净室的面积的平方根（四舍五入为整数）。

各个采样点的采样量按照：每个采样点最小采样量= 20/Cn洠×100（其中Cn洠为相关等级规定的最大被考虑之等级限值）。除此之外还应满足每个采样点最小采样量为2L，采样时间最少为1min。

当该区域只要求一个采样点时，则该点最少进行3次采样。

为确认A级洁净区的级别，每个采样点得采样量不得少于1m3。

在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免≥5.0μm 悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。

动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。

三 洁净级别的监测

洁净级别的监测是为了持续证明该洁净级别的房间或区域没有从正常的状态偏离。洁净区级别监测应符合以下原则：

监测布点应根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。

日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。

A 级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0μm 的悬浮粒子出现不符合标准的情况。

在B 级洁净区可采用与A 级洁净区相似的监测系统。可根据B 级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。

在 A 级洁净区和B 级洁净区，连续或有规律地出现少量≥5.0 μm 的悬浮粒子时，应当进行调查。

生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15～20 分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。

应当按照质量风险管理的原则对 C 级洁净区和D 级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。

应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。

悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。

四 微生物的动态监测

应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。

洁净区微生物监测的动态标准

洁净区

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级别 浮游菌

cfu/m3 沉降菌（φ90mm）cfu/4h 表面微生物

接触（φ55）

cfu/碟 5指手套

cfu/手套

A级 ＜1 ＜1 ＜1 ＜1

B级 10 5 5 5

C级 100 50 25 -

D级 200 100 50 -

表中各数值均为平均值。

单个沉降碟的暴露时间可以少于4 小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测

并累积计数。

连续监测的浮游菌采样点应靠近关键点或风险较大的地方（在1英尺之内），但不能直接在关键点上方。

对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。